Stadtmitte liegt östlich der Altstadt und der Carlstadt. Im Norden grenzen Pempelfort, im Osten Düsseldorf-Düsseltal, Flingern-Nord, Flingern-Süd, im Südosten Oberbilk und im Süden Friedrichstadt an. Die Abgrenzungen zu den anderen Stadtteilen sind oftmals selbst Einheimischen nicht bekannt. Die südliche Grenze des Stadtteils bildet die Graf-Adolf-Straße, die östliche die Bahnstrecke Köln–Duisburg mit dem Hauptbahnhof. Im Westen trennen die Heinrich-Heine-Allee sowie die Kasernenstraße den Stadtteil von der Altstadt mit der Carlstadt und im Norden der Hofgarten von Pempelfort, wobei der Teil der Parkanlage mit der Landskrone zu Stadtmitte gehört.